Вообще-то, причины развития фиброза печени описать просто – тяжело. Однако – попытка – не пытка
Фиброз печени – это чрезмерное накопление внеклеточных матриксных протеинов, включая коллаген, что встречается при большинстве типов хронических заболеваний печени. Накопление внеклеточных протеинов, искажающих структуру печени за счет формирования рубцов, с последующим развитием очагов регенерации гепатоцитов определяется как цирроз
Главной причиной фиброза печени в индустриально-развитых странах является хронический гепатит С, пристрастие к алкоголю и неалкогольный стеатогепатит (частный случай неалкогольной жировой болезни печени - компонента метаболического синдрома, который характеризуется ожирением, сахарным диабетом 2-го типа и дислипидемией (изменением уровня липидов крови)).
Ранее считалось, что фиброз печени это пассивный и необратимый процесс, который представляет собой деградацию печеночной паренхимы и замещение ее тканью, богатой коллагеном. В настоящее время обоснована модель, в которой замещение соединительной тканью рассматривается как репаративный процесс - процесс ликвидации структурных повреждений при действии патогенных факторов, в ответ на хроническое поражение печени.
После острого повреждения (например, вирусного гепатита) клетки паренхимы регенерируют и замещают некротизированные или подвергшиеся апоптозу (самоликвидации) гепатоциты. Этот процесс ассоциируется с воспалительным ответом и ограниченным накоплением белков экстрацеллюлярного матрикса (сложное межклеточное вещество во внутритканевом пространстве между клетками).
В случае персистенции повреждающего фактора регенерация замедляется и гепатоциты замещаются избыточным количеством белков экстрацеллюлярного матрикса, включая фибриллярный коллаген. Распределение его зависит от повреждающего фактора.
При хроническом вирусном гепатите и хронических холестатических заболеваниях печени, фиброз первоначально локализуется вокруг портальных трактов, в то время как при алкогольной болезни печени – в перицентральной или перисинусоидальной области
По мере прогрессирования заболевания печени наблюдается трансформация коллагеновых волокон в мостовидный фиброз и, в конечном итоге, развитие цирроза
Причиной фиброза печени можно также назвать генетические факторы. Исследования, проведенные на моделях печеночного фиброза, выявили ключевые гены, опосредующие развитие фиброза печени. Гены, регулирующие гепатоцеллюлярный апоптоз и/или некроз влияют на повреждение печени и на последующее развитие ответа в виде фиброгенеза. Гены, регулирующие воспалительный ответ на повреждение определяют фиброгенетический ответ на повреждение.
Гены регулируют воспалительную активность, необходимы для развития фиброза, устранения или обратного развития коллагена после прекращения повреждающего действия на печень
Ключевая роль цитокинов в развитии фиброза печени также может быть названа как одна из причин фиброза печени. Цитокины регулирует воспалительный ответ на повреждение гепатоцитов и модулирует печеночный фиброгенез как in vivo, так и in vitro.
В качестве причины фиброза печени можно упомянуть также оксидантный стресс и прямое действие агентов.
При алкоголь-индуцированных заболеваниях печени алкоголь нарушает популяцию кишечных бактерий, в результате чего наблюдается избыточный рост грамотрицательной флоры. Липополисахариды, концентрация которых увеличивается в портальной крови, активируют Купферовские клетки. Оксидантная активность Купферовских клеток вызывает повышение продукции TNF-a. TNF-a индуцирует нейтрофильную инфильтрацию и стимулирует продукцию митохондриями оксидантов в гепатоцитах, что ведет к развитию апоптоза. Ацетальдегид, основной продукт метаболизма алкоголя, и активированные ROS звездчатые клетки стимулируют воспалительные и фиброгенетические сигналы
Вирус гепатита С нарушает опосредованный HLA-II иммунный ответ и, соответственно, ведет к развитию оксидативного стресса и индуцирует все большее и большее накопление воспалительных клеток. Оба этих фактора ведут к активации ЗКП и депонированию коллагена. Более того, несколько белков вируса ГС напрямую стимулируют воспаление и фиброгенетическую активность ЗКП
При хронических холестатических нарушениях таких, как ПБЦ, Т лимфоциты и цитокины опосредуют персистирующее поражение желчных путей. Биллиарные клетки секретируют фиброгенные медиаторы, активирующие соседние портальные миофибробласты, секретирующие молекулы ЭКМ. В конечном итоге, перисинусоидальные ЗКП также активируются и формируются фиброзные тяжи.
Ожирение, 2 тип сахарного диабета и дислипидемия являются наиболее частыми ассоциированными состояниями
Предложенная модель предполагает, что гиперглицемия и резистентность к глицерину ведет к повышению в сыворотке уровня свободных жирных кислот, в результате чего развивается стеатоз печени. Второй элемент этой теории предполагает, что оксидативный стресс и провоспалительные цитокины индуцируют апоптоз гепатоцитов и ведут к накоплению воспалительных клеток, что способствует прогрессии фиброза
|
